La serie se desarrolla en el hotel de un pueblo llamado Cantaloa y trata la vida que llevan los propietarios, huéspedes y trabajadores allí, todo ello lleno de historias internas entre ellos.
En ella, Yon González era Julio Olmedo, uno de los principales protagonistas, un joven humilde que llega al hotel en busca de su hermana Cristina, con la que lleva sin tener contacto desde hace más de dos meses. Sin embargo, no tarda en darse cuenta de que ella ha desaparecido. Por ello, decide quedarse en el hotel como camarero para poder codearse con los compañeros de su hermana y averiguar qué ha pasado realmente con ella.
Paula Prendes era Cristina, hermana de Julio, que se encontraba desaparecida del hotel y se creía que podía estar muerta, ya que se habían producido varios asesinatos en Cantaloa en ese momento y había muchos secretos ocultos en el hotel.
Mientras Julio investiga la desaparición de Cristina, entabla relación con Alicia Alarcón (Amaia Salamanca), hija de la propietaria del hotel, Doña Teresa (Adriana Ozores). La relación entre ambos evolucionará desde la amistad hacia el amor, pero la diferencia de clases sociales entre ellos supondrá una traba para la relación.
Llorenç González era Andrés, otro de los camareros que, además, era hijo de la gobernanta del hotel, a quien daba vida Concha Velasco. Con él, Julio entabla una buenísima relación de amistad. Andrés y Cristina se unen a Julio en la búsqueda de respuestas para encontrar a Cristina.
Gran Hotel es una serie llena de misterios e intereses ocultos donde pocas cosas son lo que parecen y hay mucho por descubrir.