Cuando Macarena aparece en la lavandería y se encuentra con el túnel de huída, a Zulema no le queda otra que aceptarla en la escapada. Una vez en libertad, comienzan las dudas de Macarena: ¿cuál es el plan? ¿Hacia dónde se dirigen? ¿Tienen dinero? Y una importante duda ronda por la mente de Zulema: ¿sobra alguna de las presas en su plan de fuga?
Mientras tanto, las medidas de seguridad se recrudecen en Cruz del Sur. Aconsejada por Sandoval, la directora de la prisión, Miranda, establece un estado del terror donde serán las propias presas las que se delaten entre ellas. Los controles y la disciplina son cada vez más férreos.
Nuevos personajes se unen a esta segunda temporada de Vis a Vis, que ya en su primera entrega logró el favor de crítica y público: Mona Martínez da vida a la nueva y exigente gobernanta; Olivia Delcán, Verónika Moral y Elena Seijo son las nuevas presas que entran a Cruz del Sur; mientras Yiyo Alonso interpreta al marido de esta última. Ambos son sospechosos del secuestro de una adolescente. Vis a Vis también cuenta con nuevos decorados para esta segunda temporada. Aunque la cárcel sigue siendo el principal escenario, la fuga de las presas nos da la oportunidad de contar con más exteriores, pero además se incluyen una nueva cocina, un pub irlandés al que acudirán los funcionarios y un gimnasio con ring de boxeo.
Esta segunda temporada servirá como punto de inflexión en la evolución que han están viviendo los personajes principales desde el comienzo de la serie. Macarena ha dejado de ser la mosquita muerta que ingresó en Cruz del Sur y ahora tiene un carácter mucho más frío y calculador; Zulema se obsesiona con la amenaza de muerte de Karim, quien algún día fue como un padre para ella; y Fabio entra en una complicada espiral que lo llevará a convertirse en uno de los guardias peor valorados de la prisión. Además, Miranda se convierte en una marioneta en manos de Sandoval, que cada vez es un manipulador mayor. Valbuena, el nuevo jefe de Seguridad, será tan cruel que hará la vida imposible a Rizos, quien dejará de ser tan positiva para sumirse en el caos.
¿Lograrán escapar los Ferreiro de la ira de la familia de El Egipcio? ¿Cómo se encontrará Fabio tras quedar malherido al final de la primera temporada? ¿Traicionó Rizos a Maca? ¿Sabía la joven que Saray y Zulema tenían planeado fugarse? ¿Habrá sobrevivido Sole al trasplante de corazón? A partir del 25 de mayo, Vis a Vis llega a Atreseries.